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文章转载自：航空总医院神经内科
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6月7日，2021年美国当地时间，美国FDA宣布批准渤健/卫材公司Aβ（β淀粉样蛋白)抗体aducanumab治疗早期阿尔茨海默症（AD）病人的生物制品许可证（BLA）申请。
自1901年以来，德国精神病学家Alzheimer自从一名女性患者的病例首次报告该病以来，人类一直在与遗忘作斗争。但百年后，获批上市的新药却寥寥无几。自2003年美金刚获批以来，近20年来没有真正意义上针对阿尔茨海默病的新药获批。自2003年以来，FDA批准的首款AD新药，也是阿尔茨海默病，已被命名100多年， 世界上第一个批准可以修改 AD 药物的发生（Disease modifying therapy, DMT），延缓疾病进展。 许多人对这种新药的批准表示高兴和祝贺，因为在这个黑暗和医学失败的领域，终于有了曙光。而FDA这一决定也使陷入绝境AD研究或投入使用的相关药物起死回生，让无数患者看到了希望。
但另一方面，许多专家学者对此忧心忡忡。反对者认为，在此之前，很多专家学者都很担心。aducanumab由于临床试验的不完整性和两个III期试验结果相互矛盾，期试验结果相互矛盾，FDA咨询委员会一致否认，判处死刑。现在峰回路突然被批准，科学界对如此前所未有的危险操作感到非常震惊和失望，甚至有三个FDA咨询委员会专家纷纷辞职抗议。
此外，其质疑的原因是其背后的作用机制Aβ假设本身治疗阿尔茨海默病的证据还不够。没有足够的证据支持Aβ淀粉样蛋白斑块沉积的减少与临床症状的改善有关。而且Biogen公司是对III期临床试验数据重分析后，认为接受最高剂量后aducanumab在治疗患者中，认知能力下降的速度在统计学上明显减慢。Aducanumab低剂量使用时没有显示相同的好处，也没有显示其他试验中的任何好处。无论如何，都有操纵数字的嫌疑印象。而Biogen公司此前同FDA各种合作，也不可避免地让人觉得新药获批的政治意义太强了。
这些新药获批引发的舆论浪潮提醒人们，抗击遗忘战争还有很长的路要走。
在详细了解这一切之前，让我们回顾一下这种新药从诞生到上市的过程。
1.坎坷获批路
虽然自1901年第一例病例被发现以来已经有100多年了，但对老年痴呆症疾病机制的研究仍处于严重的雾中，没有明确的结论。目前主流的发病机制假设包括淀粉样蛋白沉积、神经纤维缠绕、脑肠轴相互作用等，其中最引人注目的是β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）的沉积。学界认为，β淀粉样蛋白相互聚合沉积形成的大分子对人脑有毒害作用，AD病人的血浆靶向Aβ寡聚体抗体滴度明显低于未痴呆者。
因此，学术设想能否找到一个靶向Aβ寡聚体抗体有助于清除斑块，以减缓甚至逆转疾病的进展。相关研究一直在进行，但由于人源化单克隆抗体制备的各种困难、大脑的免疫屏障作用以及临床试验数据的不理想，它们都失败了。
最早 aducanumab 是由 Neurimmune 公司是健康老年人 B 在细胞库中发现（这些老年人没有认知能力下降），并通过随后的抗体序列基因深度测序、人源化制备和纯化获得。
2007 年，渤健从 Neurimmune 公司获得了 aducanumab 研发及全球营销授权。2017年 2000年，博健和日本卫材药业发展 aducanumab 达成合作，卫材加入药物后期研发。aducanumab 临床 III 期试验已经启动。
卫材加入研发后的第二年，渤健和卫材于卫材加入研发后的第二年 2019 年宣布终止 aducanumab 代号为 ENGAGE 和 EMERGE 的两项全球III期临床试验(分别给予) 3mg/kg、6mg/kg、10 mg/kg 三种不同剂量的治疗)。原因是当时一个独立的数据检测委员会正在进行综合评估 aducanumab 根据数据，该药物未改善阿尔茨海默病和轻度阿尔茨海默病引起的认知功能损害，可能无法达到主要疗效结束。
随后，渤健股市暴跌。
但在上述两项临床试验结束后，博健分析了更大规模的患者数据。结果表明，最大剂量（10）mg/kg）的 aducanumab 主要疗效终点：EMERGE 可显著提高阿尔茨海默病患者的认知能力，ENGAGE 部分患者的认知能力也有所提高。
此外，博健表示，大多数患者在实验中报告最多的不良反应——与淀粉样蛋白相关的影像学异常水肿（ARIA-E）发作期间无症状，且无症状， ARIA-E 发作通常在那里 4 至 16 周内消失。
因此，在新数据的支持下，博健和卫材决定重启 aducanumab 药物临床研究正在进行中 2020 年 7 月向 FDA 提交了 aducanumab 申请上市许可证（BLA）。
接下来的几个月，FDA 外周和中枢神经系统药物咨询委员会的大多数成员反对他们治疗阿尔茨海默病的有效性。委员会认为，单一阳性研究的证据不足以证明该药物对老年痴呆症的疗效。 但如前文所述，渤健提交了额外的分析和临床数据，FDA 需要额外的审查时间。今年 1 月 20 日，FDA 宣布对 aducanumab 评审结果延期 3 个月公布。终于6月7日，尘埃落定，FDA利用加快审批权限批准其有条件上市，aducanumab涉险过关。
2.争议与质疑
FDA这一举动一石激起千层浪，尽管FDA这一决定一直被视为权威和可靠的，但许多专业人士仍然反对在没有可靠临床效益的情况下加快新药上市的批准。宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚记忆中心(Penn Memory Center)的联席主任Karlawish尽管淀粉样蛋白假设在过去几十年中占据主导地位，但淀粉样斑块水平的降低与认知能力的提高之间的联系最多只是微不足道的。
此外，许多科学家和研究人员担心，新药的上市可能会破坏正在进行的临床试验的努力，Karlawish怀疑阿尔茨海默病患者可能开始退出正在进行的事情aducanumab临床试验。其他人担心药物开发人员可能会放弃其他靶点。
德克萨斯大学圣安东尼奥分校的神经生物学家这将使研究界倒退10-20年George Perry他怀疑淀粉样蛋白假说。而Biogen许多人质疑该公司重新分析临床数据，然后提交上市申请。南加州大学阿尔茨海默病治疗研究所(University of Southern California’s Alzheimer’s Therapeutic Research Institute)所长Paul Aisen认为，所有数据都支持批准。
Aisen是Biogen顾问，但他承认，这是一个有问题的数据集，一个非常令人担忧的情况。华盛顿大学的生物统计学家Scott Emerson他也是小组成员之一，他说这种方法类似于用猎枪向谷仓射击，然后在弹孔周围画一个目标。在去年11月的会议上，11名小组成员中有10人最终投票认为提交的数据不能作为aducanumab有效证据，另一人投弃权票。
数据还显示aducanumab也有不可忽视的副作用。在两个项目中。III在临床试验中，约40%的患者患有脑水肿。这些患者大多没有与水肿相关的症状，但需要定期进行脑部扫描，以避免危险的并发症——这是患者、神经学家和医疗系统的负担。
3.任重而道远
尽管Biogen涉险过关，aducanumab上市后仍面临诸多挑战。获批后，FDA要求渤健进一步进行确证性试验，确认药物的预期临床效益，否则可能导致药物从市场上撤销。患者在临床试验中起效时间过长、脑水肿等副作用也需要相应的应对方法。而且从公布的药价来看，患者接受Aduhelm治疗需要在医院静脉给药（约1小时），并配合监测。每周输液一次，每次输液约4312美元，高剂量输液约5.6万美元/年。对于患者来说，这无疑是一笔相对较高的治疗费用。
然而，医学界仍有许多人对此相对乐观。伊利诺斯州芝加哥阿尔茨海默病协会(Alzheimer
