恶 性 高 热

武警总医院神经内科 苏慧 马维娅 吴士文

恶性高热（Malignant Hyperthermia，MH）它是一种罕见的常染色体显性遗传病，是由挥发性麻醉剂或去极化肌松剂引起的骨骼肌代谢异常高，病情危重，常危及生命。近年来，随着病例报告数量的增加和分子生物技术的发展和应用，MH本文将总结其临床、基因和诊断实验研究的进展。

一、临床研究

上世纪60年代以来Denborough等^[1]自第一次以恶性高热报道该病以来，该病逐渐被人们所认识。MH常染色体显性遗传，发病率为1:5000~(1:50，000-100000)^【2】。好发年龄为10~30岁，最大年龄为78岁，最小年龄为6个月^[3] 。男女比例约为2:1。MH表现为麻醉诱导和手术期间的麻醉诱导^【4】，使用氟烷等挥发性麻醉药物或去极化肌松剂后，患者突然出现肌肉僵硬、体温急剧升高、心动过速、严重缺氧、酸中毒和肌红蛋白尿，死亡率高达80%~90%，即使使用特效药丹曲林，MH死亡率仍为2%~3%^【5】。

然而，近年来的研究发现，MH2002年法国的一项研究表明，法国的发病率比以前有了显著的增长。MH发病率为1:3000^【6】，2006年日本报道MH发病率高达1:200000000^【7】，这说明手术麻醉中有很高的含量MH研究人员和全社会都应该关注风险。增加发病率的主要原因可能与以下因素有关：①恶性高热的发生可能有种族差异，不同地区，发病率不同。②麻醉剂的选择和使用可能存在区域差异。由于经济承受能力和选择偏好的不同，一些地区可能会选择更多的吸入性麻醉剂或/和去极化肌松剂。③随着分子生物学技术的应用，人们对该病的认识和诊断能力有所提高。

既往认为，MH仅在麻醉诱导和手术期间发生的观点也面临着新的挑战，2005年，Tokunaga等报道^[8]一名18岁的女性患者在麻醉后20小时内出现了典型的恶性高热发作，血磷酸肌酸激酶值高达56900IU/L，五天后死于多系统器官衰竭，最终确诊为MH。此外，研究还发现恶性高热易感者(Malignant hyperthermia susceptible, MHS)不一定每次麻醉都有恶性高热，可能发生在第二次、第三次甚至第十二次手术麻醉中，这可能与麻醉剂的剂量和突变的基因位点有关^【9－11]。

恶性高热易感者常伴有以下疾病或症状，如：中央轴空病（Central Core Disease ,CCD）、肌肉营养不良、先天性骨关节畸形（先天性脊柱侧凸）、肌肉痉挛、睑下垂、斜视等。其中，28%~65%CCD患者^【12,13】为MHS，CCD与MH为等位基因疾病，共同致病基因为理阿诺碱受体1（ryanodine receptor1，RYR1)。但有趣的是，有些，有些，RYR1突变只能产生恶性高热，有的只能产生CCD，有些突变可以同时表现为CCD及MH，目前现象的机制尚不清楚。

二、致病基因及发病机制

目前已发现6个基因位与恶性高热有关^[11，14-16]，即：19q12～q13.2上RYR1基因；1q32上CACNA1S基因；7q11.23-21.L型钙离子通道a2/d亚单位基因；17q11.2-q24上编码钠离子通道基因；5p及3q13.一位点上的基因。但目前只有明确的致病基因。RYR1基因和CACNA1S基因。Robinson 等^[11]认为约50％MHS是由RYR1突变所致^[17]，其他部位的基因异常主要起调节作用。理阿诺碱受体（ryanodine receptor，RYR）它是同一种四聚体钙离子通道，在产生钙离子信号和促进肌细胞收缩中起着关键作用。RYR可分为三种类型：RYR1、RYR2、RYR3、与恶性高热有关RYR1，RYR由106个外显子编码的5000多个氨基酸组成的通道蛋白，主要分布在骨骼肌细胞的肌肉网末池、外周血中的B和T淋巴细胞。

自1990年McCarthy等^[18]报道RYR1自恶性高热致病基因以来，已发现90多种RYR1突变，其中至少有30种与恶性高热直接相关， 0.3%~27%的突变位点出现率较高，其他突变只零星出现MHS个别家族^{【19，20】}。

在之前的大量研究中，这些突变点主要位于RYRN端(35-416位氨基酸)C端(3916-4973位氨基酸)和中间区域(2163-2458位氨基酸) ^[21]。现在研究发现了MH的RYR1突变点可分布于基因的全长^[7]。已发现的RYR大多数基因突变都是错义突变^【22】，少数为缺失突变、重排、插入未见报告。研究发现，最常见的突变点是突变点。R614C、G2434R、G314R，约占MH病例的10%。R614C、G314R常见于欧洲大陆； G2434R常见于北美^[23]。日本报道^[7]大部分突变为R1667C、P1773S、Q3756E、P1763S。中国大陆只有一例恶性高热基因突变报告^[24]，其突变点为C6724T；我国台湾报道的恶性高热致病突变基因是Y522C,R552W,V2168M,T2206R^[25]。

RYR突变引起恶性高热的发病机制尚不十分清楚。正常骨骼肌是通过兴奋收缩藕联（excitation-contraction coupling）机制起作用。基因突变导致骨骼肌细胞膜上的骨骼肌RYR1异常。RYR1的结构变化使细胞膜上的钙离子通道继续开放，钙离子继续流出，远远超过细胞膜等能量泵的摄入能力，导致肌肉持续收缩，最终肌肉僵硬。

此外，研究还发现，细胞膜上钠离子通道的结构变化和脂肪酸都可能参与恶性高热的发生。脂肪酸作用于骨骼肌膜上的钠离子通道，使膜两侧发生电生理变化，间接导致骨骼肌膜钙离子通道发生变化，从而参与恶性高热的发生。此外，脂肪酸还可以显著降低氟烷在高温下诱导钙离子释放的阈值^[26－28]。细胞膜结构中是否有其他新的离子通道需要进一步研究。

三、 实验室诊断：

下略…