EGFR突变的非小细胞肺癌新治疗靶点(医脉通)

【Lancet Oncol】EGFR非小细胞肺癌突变的新治疗靶点 EGFR突变是携带EGFR酪氨酸激酶结构的细胞突变非小细胞肺癌(NSCLC)一个关键的治疗靶点。这些EGFR突变引…

【Lancet Oncol】EGFR非小细胞肺癌突变的新治疗靶点

EGFR突变是携带EGFR酪氨酸激酶结构的细胞突变非小细胞肺癌(NSCLC)一个关键的治疗靶点。这些EGFR突变引起STAT和Akt激活信号通路,共同促进细胞生存。此外,通过ERK信号调整可能导致促凋亡BH3-only(例如,BCL2L11)的下调。EGFR酪氨酸激酶抑制剂,如厄洛替尼或吉非替尼,是EGFR非小细胞肺癌患者的突变标准治疗。但无进展生存期仍不超过10个月,联合疗法尚未纳入临床实践克服EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药性潜在机制,如单药治疗,EGFR Thr790Met 突变2,4和MET扩增。

有趣的是,有报道EGFR突变的肺癌厄洛替尼可以诱导细胞中的厄洛替尼MET-独立的STAT3生存信号传导的激活。STAT3促进抑癌基因的表达,如促进抑癌基因的表达,如BCL2和BCL-XL,以及参与促血管生成的其他基因表达,如HIF1A。抗VEGF贝伐珠单抗等抗体,经欧洲药机构批准用于几种癌症类型。

《Lancet Oncology》杂志中,Takashi Seto向同事报告一个关于同事的报告EGFR突变的NSCLC在随机二期研究中,将贝伐珠单抗加入厄洛替尼和厄洛替尼的潜在好处。两者的无进展生存期存在重大差异,单独给厄洛替尼患者9.7个月(95%) Cl 5.7-11.1) ,厄洛替尼与贝伐单抗16个月.9-18.1)两者的风险比为0.54([95% Cl 0.36-0.79]; p=0.0015)。无进展生存期的增长构成了无进展生存期的增长EGFR贝伐珠单抗的副作用,如高血压和蛋白尿,是治疗突变性非小细胞肺癌患者的新标志。因此,该研究代表了优化治疗EGFR非小细胞肺癌患者突变的新方法。研究人员推测,贝伐珠单抗的好处与抗血管生成对肿瘤血管正常化的影响有关,并可能加强厄洛替尼与肿瘤的接触。此外,贝伐珠单抗抑制VEGF信号传导有助于削弱厄洛替尼STAT3磷酸化诱导。厄洛替尼反常激活STAT3是一个新的和惊人的结果,为了提高标准EGFR酪氨酸激酶抑制剂的治疗需要进一步研究。(研究详情:Lancet Oncol 2014 Aug 27

由Seto与同事们的研究有效地证明,与单独使用厄洛替尼相比,厄洛替尼和贝伐单抗显著增加了无进展的生存期。这个新的目标VEGF治疗策略可能有新的耐受性,因为VEGF通过创建抑制HGF依赖性、Met磷酸化和肿瘤细胞迁移MET / VEGFR2杂合物直接负面调节肿瘤细胞入侵。在胶质母细胞瘤中,可抑制VEGF修复和改进MET活性。有趣的是,EGFR、MET和VEGF三重抑制可以逆转厄洛替尼在EGFR突变细胞系的耐药性。厄洛替尼,克唑替尼(一种)MET和ALK抑制剂)和贝伐珠单抗成功抑制厄洛替尼EGFR细胞系肿瘤突变耐药生长。因此,信号传输方式与临床前和临床研究结果之间干扰的复杂性主要是针对开放的VEGF和MET新型口服泛酪氨酸激酶抑制剂治疗的大门。

其他研究,如BELIEF,以厄洛替尼和贝伐单抗为主要目标,澄清这种组合是携带的EGFR Thr790Met非小细胞肺癌患者的突变作用(研究详情:Lancet 2013 Aug 24)。Seto与同事的研究很可能是为了EGFR单药治疗酪氨酸激酶抑制剂转向综合治疗铺平道路,改善酪氨酸激酶抑制剂EGFR-非小细胞肺癌突变预后。如果EGFR酪氨酸激酶抑制剂VEGF-靶向治疗的临床效益得到进一步证实,下一步研究可以完成预防耐受性VEGF靶向治疗的新机制,如半乳糖凝集素-1表达、半乳糖凝集素1延长VEGFR2.细胞表面停留,刺激依赖VEGF肿瘤血管生成。Galectin-防止中和抗体特异性galectin-诱导血管生成是一种有趣的现象。

总之,对肺癌生物学的理解一直在进步,其治疗正变得越来越复杂。因此,迫切需要快速发展更有针对性的治疗,对肿瘤分子进行更详细的生物学分析。

作者: admin

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